Los investigadores han detectado un estómago, un duodeno y un intestino delgado en miniatura escondidos entre las células de las muestras de tumores de pulmón

Los tumores están notoriamente mezclados; las células de una parte a menudo expresan genes diferentes y adoptan diferentes tamaños y formas que las células de otra parte de ese mismo tumor. Sin embargo, este descubrimiento en 2018 todavía era una sorpresa.

El equipo descubrió que estas células habían perdido un gen llamado NKX2-1 que actúa como un interruptor maestro, cambiando una red de genes para establecer el rumbo de una célula pulmonar. Sin él, las celdas siguen el camino de su vecino de desarrollo más cercano, la tripa, muy parecida a las vías de un tren que saltan cuando falla un interruptor de ferrocarril.

Los hallazgos, publicados en Developmental Cell, subrayan la increíble resistencia y plasticidad de las células cancerosas. Tal plasticidad presumiblemente puede permitir que los tumores desarrollen resistencia a los medicamentos, posiblemente el mayor desafío para el éxito del tratamiento del cáncer.

“Las células cancerosas harán lo que sea necesario para sobrevivir”, dice Purushothama Rao Tata, autor principal del estudio y profesor asistente de biología celular en la Escuela de Medicina de la Universidad de Duke y miembro del Instituto de Cáncer Duke.

“Tras el tratamiento con quimioterapia, las células pulmonares desactivan algunos de los reguladores celulares clave y recogen las características de otras células para ganar resistencia”.

Tata ha pasado la mayor parte de su carrera estudiando los tipos de células que conforman el tejido pulmonar normal y cómo estas células muestran flexibilidad durante la regeneración después de una lesión.

Tata comenzó a preguntarse si algunas de las mismas reglas que encontró que rigen el desarrollo normal y la regeneración de los tejidos también podrían ser responsables de la naturaleza confusa de las células tumorales.

Decidió centrarse en el cáncer de pulmón de células no pequeñas, que representa del 80% al 85% de todos los casos de cáncer de pulmón. El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo y tiene una de las tasas de supervivencia más bajas entre todos los cánceres.

Tata analizó los datos de la Red de Investigación del Atlas del Genoma del Cáncer, un gran consorcio que ha perfilado los genomas de miles de muestras de 33 tipos diferentes de cáncer. Encontró que una gran proporción de tumores de cáncer de pulmón de células no pequeñas carecían de NKX2-1, un gen que se sabe que especifica el linaje pulmonar.

En cambio, muchos de ellos expresaron una serie de genes asociados con el esófago y los órganos gastrointestinales. En ausencia de NKX2-1, según la hipótesis de Tata, las células tumorales de pulmón perderían su identidad pulmonar y asumirían las características de otras células.

Debido a que, durante el desarrollo, las células pulmonares y las células intestinales se derivan de las mismas células progenitoras, tenía sentido que una vez que las células pulmonares perdieran su camino, seguirán la ruta de su hermano más cercano en el desarrollo.

Para probar si este era el caso, Tata y sus colegas generaron diferentes modelos en ratones. Primero, eliminaron el gen NKX2-1 en el tejido pulmonar de los ratones. Bajo el microscopio, notaron características que normalmente solo aparecen en el intestino, como estructuras similares a criptas y tejidos gástricos. Sorprendentemente, estas estructuras producen enzimas digestivas, como si residieran en el estómago y no en el pulmón.

Habiendo demostrado que una simple modificación genética podría hacer que las células pulmonares cambiaran las vías de desarrollo, Tata se preguntó si otra o dos modificaciones podrían alimentarlas para formar tumores. Esta vez, además de anular NKX2-1, activaron los oncogenes SOX2 o KRAS.

El equipo encontró que los ratones con las mutaciones superpuestas de SOX2 desarrollaron tumores que parecían pertenecer al aparato digestivo; aquellos con mutaciones KRAS desarrollaron tumores que se parecían a partes del intestino medio y trasero. Tata y sus colegas querían saber si estos genes eran suficientes para alterar el destino de las células pulmonares o si necesitaban señales adicionales de su microentorno nativo.

Para responder a esta pregunta, desarrollaron un nuevo sistema “mini-pulmonar tumoroideo”, versiones miniaturizadas de tejido tumoral de pulmón, y encontraron que la manipulación de la genética era suficiente para que las células pulmonares mostraran tal plasticidad.

“Los biólogos del cáncer han sospechado durante mucho tiempo que las células cancerosas podrían dar forma al cambio para evadir la quimioterapia y adquirir resistencia, pero no conocían los mecanismos detrás de esa plasticidad”, dice Tata.

“Ahora que sabemos con qué nos enfrentamos en estos tumores, podemos pensar en los posibles caminos que podrían tomar estas células y diseñar terapias para bloquearlos”. En el futuro, Tata planea usar su sistema tumoroideo mini-pulmonar para explorar más a fondo los mecanismos de resistencia en las células de cáncer de pulmón.

Fuente: Duke University

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